在创新药最硬核的“头对头”试炼场上，来自中国的“炼金士”正在增多。
从硬刚艾伯维取胜的百济神州，到击败“药王”的康方生物，再到近期爆出好消息的同源康，本土创新产品胜出的消息不断增加。其他早已登上“擂台”的创新药企，诸如恒瑞医药、石药集团、翰宇药业等，也正在快速挺进。
所有人都想炼出更为闪耀的那颗“黄金”。这是厚积薄发下的勃勃雄心，也是时势推动下“不得不”的纵身一跃；是较量，也是豪赌。
2020年元旦，在创立的第十一个年头，泽璟制药迎来“开门红”。
当天，泽璟制药宣布多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床研究达到了预设的主要终点，在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者中，多纳非尼治疗组的中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。
与此同时，在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率等方面，多纳非尼组也显示出更优的安全性。泽璟制药“硬磕”的索拉非尼由拜耳研发，现世以来长期把持肝细胞癌临床一线治疗标准药物的地位。
多纳非尼之前，没有任何一款药物能够单药一线“头对头”击败索拉非尼。临床层面，多纳非尼以“首个”奠定了自己在制药界的地位；商业化层面，它也已成为泽璟制药的重磅商业化单品——在2024年半年报中，泽璟制药坦言，报告期内公司实现营业收入2.41亿元，同比增长9.44%，主要系公司多纳非尼片销量增加所致；截至2024年6月30日，多纳非尼片已进入医院1081家、覆盖医院1844家、覆盖药房934家。不过，真正将“头对头”概念推入大众认知的，是2022年百济神州的那个“高光时刻”。
当年，百济神州的百悦泽®（泽布替尼）头对头击败亿珂®（伊布替尼）。后者在2013年获美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），此后又陆续获批用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）等多种B细胞恶性肿瘤。在强生和艾伯维的商业化加持下，伊布替尼在2021年斩获97亿美元全球销售额，成为“重磅炸弹”。
而在泽布替尼全球性III期临床试验ALPINE研究中，经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼显示出更高的总缓解率（ORR），为80.4%，而伊布替尼为72.9%（双侧P值为0.0264）。 在CLL临床试验中衡量有效性的“金标准”PFS方面，泽布替尼对比伊布替尼同样取得了优效性结果（HR: 0.65 [95% CI, 0.49-0.86] P=0.0024）。24个月时，研究者评估泽布替尼的PFS率为78.4%，而伊布替尼为65.9%。经IRC评估，在所有主要亚组中均观察到PFS获益，包括携带del(17p)/TP53突变的高风险患者亚组（HR: 0.52; [95% CI, 0.3-0.88]）。
试验结果公布发布后，2023年，泽布替尼的全球销售额达13亿美元，2024年飙升至26亿美元，成为百济神州的“当家花旦”，并作为首个与外资药企进口药物开展头对头III期优效性试验的本土研发抗癌新药，成为中国创新药从“跟跑”向领跑“演进”的一个重要节点。 紧随其后带来振奋的是康方生物。 2024世界肺癌大会上，康方生物公布了依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究数据。
研究显示，在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的mPFS分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。尽管业界对这一仗的含金量看法不一——主要原因在于目前尚未见试验总生存期（OS）数据公布、选择的适应症亦非K药主战场——但并不妨碍业界将之视为中国创新药第二款“十亿美元分子”的热门选手。
日前，又一起“头对头”获胜的消息流出——同源康医药宣布，其核心产品TY-9591（艾多替尼）在关键II期临床试验中，头对头对比奥希替尼治疗EGFR突变脑转移NSCLC患者，显示出统计学显著差异和重大临床获益，主要研究终点颅内客观缓解率（iORR）达到预期目的。 针对该试验，欢呼之外亦不乏争议的声音。例如，健识局指出，同源康的试验选择了客观缓解率作为主要终点，这既不符合行业标准，也和阿斯利康的原设计不同。 同源康目前并未透露II期
试验详细数据，后续发展还有待进一步观望。但这并不妨碍一个事实：中国创新药企的“头”，的确越来越“铁”了。
一场高投入、高收益的高风险“投资”
据不完全统计，由中国本土药企发起的III期头对头临床试验，2020年仅有2项，2021年为7项，2022年为8项。而2023年，仅上半年，中国药企就已布局了8项头对头临床试验。
与传统的安慰剂对照试验不同，头对头试验不使用安慰剂作为对照组，而是将一种新药或新疗法与现有的标准治疗药物或疗法进行直接对比。 由于能够更准确地评估不同治疗方法的优劣，避免因间接比较可能产生的偏差。在实践中，其带来的利好贯穿了从临床到上市到商业化的整个周期：
• 为临床医生和患者提供关于不同治疗选择的直观证据，支持更优的临床决策；
• 证明新药疗效不劣于或优于现有标准治疗，加速上市进程；
• 提升药品国际认可度而进一步打开市场。
就现实情况来说，中国药企发起“头对头”试验的底气，得益于过去的“黄金十年”中的深厚积累。不过，在中国创新药市场支付能力有限的情况下，在“不出海就出局”的行业共识下，在愈发激烈的市场竞争下，启动头对头以加速国际化进程、应对市场竞争，也是应时势之变而不能不迈出的一步。
政策的指引也是一个重要外因——2021年11月，CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。针对“对照药的选择”，应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式/药物，而不应该为了提高临床试验成功率和试验效率，选择安全性和/或有效性不确定，或已被更优的药物所替代的治疗手段。
不过，和所有投资一样，高收益的对应面是数倍于传统临床试验的高风险、高投入。一位业内人士甚至以“自杀式的”形容“头对头试验”。 为了证明自身的“best-in-class”属性，从而收获国际认可度、抢夺市场，“头对头”所选取的对照药物通常为时下临床实践中被广泛应用且疗效确切的“金标准”，人们常称之为“神药”。
挑战此类“神药”在临床上本就面临很大难度，一旦失败其市场竞争力很可能断崖式滑跌；另一方面，对照组的特殊性决定了这注定需要巨额支出：挑战方需要在长达几年的时间里购入对家药物给数位临床受试者使用——以百济神州开展的那项头对头临床试验ALPINE为例，该试验共入组652例患者，前后历经4年左右。其耗资之巨可想而知。 四年前接受每日经济新闻采访时，时任百济神州高级副总裁、全球研发负责人的汪来表示，买药的费用加上临床本身的费用非常昂贵，但“烧钱”有时是必须的，药企“没有太多选择”。
越来越多企业正在走上“擂台”。从适应症分布来看，肿瘤领域仍是“打擂”最为密集的领域。K药，也仍然是被挑战最多的“众矢之的”。 根据药物临床试验登记与信息平台，百济神州、康方生物、正大天晴、再鼎医药等多家药企都启动了针对K药的“头对头”。
例如： 百济神州正在开展一项欧司珀利单抗联合替雷利珠单抗对比帕博利珠单抗治疗既往未经治疗、经PD-L1筛选的不可切除局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲III期研究； 再鼎医药和Mirati Therapeutics, Inc.，以及Patheon Inc.共同申报了一项将Adagrasib联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的III期研究。
正大天晴方面，是TQB2450联合盐酸安罗替尼胶囊对比帕博利珠单抗注射液一线治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性的随机、盲法、平行对照、多中心III期临床试验； 康方生物的依沃西（AK112）亦仍在开展对垒，AK112联合AK117对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的随机、对照、多中心III期临床研究正在推进中。
看上去近乎惨烈的内卷，实则是为争夺“后K药时代”的定价权——在IRA法案的影响和K药专利悬崖的迫近之下，头对头数据未来或将成为各家药企医保谈判和海外拓展的核心筹码。 而另一面，伴随着GLP-1药物市场的火热，降糖减重成为各家必争之地，国产GLP-1药物也开启了在“头对头”试验中的加速迭代。典型者如翰宇药业，这家2003年成立、2011年在深交所上市的多肽药物企业，目前有两项“头对头”临床试验正在推进：
在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中比较HY310注射液与诺和泰®治疗32周的疗效和安全性的多中心、随机、开放设计的Ⅲ期临床研究；
在肥胖患者中比较HY310注射液与诺和盈®治疗44周的疗效和安全性的多中心、随机、开放设计的Ⅲ期临床研究。 不过，一个残酷却现实的问题是：打开海外市场的路上，在国内开展“头对头”试验，只是第一步。
此前接受采访时，基石药业首席执行官杨建新向同写意表示：“如果想要去开拓扩及市场，尤其是美国，一定需要海外数据。在目前的氛围下，只有国内的大规模研究数据，FDA大概率是不会批的。尤其是像肺癌这种大适应症，FDA更需要美国人群的获益数据。”以跟K药掰手腕胜出的依西沃为例，日前BioSpace的一篇报道中，国外分析师提示，依西沃的数据尽管亮眼，但仍要谨慎对待，因为目前的数据仅仅来自中国患者，无法预知其在其他地域的患者中表现如何。在这方面，康方日前发布的公告显示，由其合作伙伴Summit主导的3项国际多中心III期临床研究正在推进：
• 依沃西联合化疗治疗三代EGFR-TKI治疗进展的非鳞状NSCLC的国际多中心III期临床（HARMONi研究）已经入组完成，已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道（FTD）资格认定；
• 依沃西联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC（vs 帕博利珠单抗联合化疗）的国际多中心III期临床（HARMONi-3研究）；
• 依沃西单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC（vs帕博利珠单抗）国际多中心III期临床（HARMONi-7研究）。
若海外试验数据优于K药，可能加速依西沃的全球市场拓展。不过，想要在短期内全面超越K药，显然并无可能。所有投身“头对头”试验的药企，也都需要更多时间验证能力。毕竟，百炼成金，任重道远，想要在全球医药权力的牌桌上赢得属于中国创新药的永久席位，还需要在临床和市场两个领域取得“双重胜利”。