2024年，人工智能（AI）领域备受关注。2024年诺贝尔物理学奖授予了在机器学习（ML）方面实现奠基性发现的科学家；诺贝尔化学奖则授予了利用AI在蛋白质设计和蛋白质结构预测方面作出贡献的科学家。此外，多家致力于利用AI加速药物发现和开发的新锐公司获得融资，其中由2024年诺贝尔化学奖获得者之一David Baker等联合创建的Xaira Therapeutics获得超过10亿美元的融资

从近日《自然》子刊Nat ure Cancer上发表的评论文章以及公开资料，我们可以清楚地看到，AI渗透到了药物发现和开发的各个环节，悄然重塑药物研发全链条

助力药物早期发现

AI应用于早期药物发现阶段的优势在于，AI可以进行大规模虚拟筛选，或者同时进行多个实验，从而提高筛选化合物的规模以及将苗头化合物推进为先导化合物和候选疗法的速度。麻省理工学院教授Jim Collins表示，研究人员可以使用小规模的化合物库训练AI模型，然后利用这些模型来探索庞大的化学空间。这让他的团队得以在几天内完成对包含数十亿种化合物的虚拟化合物库的筛选工作。这是常规实验无法实现的。

Lantern Pharma首席执行官Panna Sharma在接受Nature Cancer采访时表示，其所在公司的抗癌研发项目从AI产生的洞见到进入首个人体临床试验，花费的时间大约是传统策略的一半，同时可降低成本高达80%。其他利用AI进行药物开发的公司，如Recursion和英矽智能也有类似的体验。目前AI虽然不能取代实验，但是能让研究人员更快地完成正确的实验，提升实验成功率。

老药新用和开发组合疗法

AI对癌症治疗的影响之一，可能体现在对以往失败或被淘汰药物的重新利用上。以Lantern Pharma为例，其AI平台汇集了数百亿与肿瘤学相关的数据点。这些数据来自科学研究、临床试验和数据库。通过机器学习、预测患者对候选药物的应答情况，AI可以快速发现此前未被发现的新适应证，或者鉴定出尚未完全表征的新癌症亚型及其生物标志物。

例如，Recursion的精准肿瘤学管线中，曾有一款MEK1和MEK2别构小分子抑制剂被终止开发。通过将该分子与多种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应证。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

识别有效的药物组合是AI的另一个应用方向。目前，药物组合的测试工作既艰难又耗时，而AI可以通过分析临床试验数据，更快地预测何种药物组成的组合疗法更为有效。例如，Turbine使用其细胞模拟平台，为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib可同该药物组成组合疗法。

设计全新化合物

目前，生成式AI在临床前研究中已经表现出能根据靶点特征从头设计全新蛋白或小分子化合物的能力。例如，David Baker的团队在《科学》杂志上发表论文，介绍了增强版的蛋白模拟工具RoseTTAFold All-Atom和蛋白设计工具RFdiffuion All-Atom。RoseTTAFold All-Atom让科学家们可以模拟蛋白质与其他生物分子的相互作用。RFdiffuion All-Atom则让科学家们能够根据与特定化合物结合的口袋，从头设计全新蛋白质，有望为设计精准疗法铺平道路。

多家新锐公司成立，并致力于利用AI进行蛋白质设计。例如，2024年获得10亿美元资金支持，由David Baker等联合创建的Xaira Therapeutics。此外，Nabla Bio于2024年与阿斯利康、百时美施贵宝和武田等大型医药公司达成战略合作，预付款、里程碑付款总计可达5.5亿美元。

另一方面，当前临床研发管线中AI生成的生物分子大部分仍然与现有分子类似，而经过调整，其选择性得以改善或实现非靶点毒性降低。例如，英矽智能开发的USP1抑制剂旨在针对携带BRCA突变的癌症。USP1是一种调节DNA损伤响应通路的去泛素化酶，并非一个全新的靶点。英矽智能开发的ISM3091在临床前安全性实验中表现出良好的耐受性和较宽的安全窗口。目前，该药物正在进行Ⅰ期临床试验。

Recursion的一款新抗癌候选药物是由Exscientia设计的CDK7抑制剂，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，目标患者为对标准治疗无效的实体瘤患者。CDK7是调节癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是一个经过广泛研究的靶点。目前已有数种非AI生成的抑制剂处于临床试验阶段，但部分候选药物在实现足够宽的治疗窗口方面遇到了困难。Recursion与Exscientia所设计的候选药物，对抑制CDK7活性的程度和持续时间进行了精准调控，具有“best-in-class”的潜力。2024年12月公布的初步临床试验结果显示，这款名为REC-617的药物表现出良好的安全性，在剂量递增阶段尚未达到最大耐受剂量。虽然这项研究的目标并非对药物的效力开展评估，但一名接受治疗的卵巢癌患者已被确认达到“部分缓解”，并且治疗持续时间已经超过6个月。另有4名患者在接受治疗长达6个月时，疾病维持稳定。

设计和执行临床试验

候选药物需通过临床试验来证明其在人体内的疗效。在药物研发过程中，临床试验占用了研发的大部分成本和时间，因此即使是小幅的效率提升也能带来巨大的影响。

Recursion利用来自专业数据收集机构（如Tempus等）的临床和多组学数据，基于AI模型识别可能发现最佳应答的患者。改善患者筛选，不仅有助于缩小临床试验规模，在理论层面上，还能提升临床试验成功率。

此外，AI还可用于识别适宜的患者并确定最佳试验开展地点，从而最大化加速患者招募。业界专家指出，大型医药公司多年来一直将AI应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。

赋能新药研发未来可期

Atlas Venture合伙人、著名投资人Bruce Booth曾表示，AI/ML领域的进展日新月异，然而如何分辨炒作和现实却是一大挑战。由于人体生物机制的复杂性和现有用于训练AI模型的数据库的缺陷，在可以预见的未来，AI给新药开发带来的是进化而不是革命。当前的AI并不能将为期数年的新药开发过程缩短至几周内完成。Nature Cancer的评论文章也表达了同样的观点。

然而，不可否认的是，AI将会对新药开发的不同阶段产生深远影响。英矽智能首席执行官Alex Zhavoronkov在接受Nature Cancer采访时表示，未来10年内将出现AI助力药物发现和开发的有力证据。他表示，这将包括展示“从靶点发现到药物设计清晰且有据可查的路径”，并开发出真正造福患者的重磅疗法。2025年，飞速发展的AI又会带来哪些惊喜和突破？让我们拭目以待！