多くの疾患は、遺伝子発現の機能不全によって引き起こされ、その結果、特定のタンパク質が過剰または少なすぎることが起こります。 これらの病気を治療するには、遺伝子の編集から新しい遺伝子断片の細胞への導入、欠落しているタンパク質を直接患者の体内に注入することまで、さまざまな方法があります。

バイオ医薬品企業のCAMP4 Therapeuticsは、遺伝子発現の調節においてあまり受け入れられていない役割を標的として、異なるアプローチをとっています制御性RNA。 CAMP4の共同設立者でマサチューセッツ工科大学の教授であるリチャード・ヤング(Richard Young)氏は、転写因子などの分子と相互作用することで遺伝子発現を制御する方法において、制御性RNAが重要な役割を果たしていると指摘しています。 CAMP0は、制御性RNAを標的とする治療法を開発し、タンパク質産生を増加させ、患者のタンパク質レベルを健康な範囲に回復するように設計されています。

同社の治療法は、代謝性疾患、心臓病、神経障害など、遺伝子発現の欠陥によって引き起こされる疾患の治療に有望です。 制御性RNAを標的とすることで、既存の治療薬よりも精度の高い治療が可能になると期待されています。

ホワイトヘッド研究所のコアメンバーであるヤング氏は、「もし私が単一の遺伝子欠損によって引き起こされるタンパク質の産出量を修正したいだけなら、タンパク質が制御不能に大量に生産されるようなものを導入したくはない。 私たちのアプローチには、単純で粗雑な「スレッジハンマー」処理ではなく、正確な微調整に近いという利点があります。 ”

CAMP4の主力薬剤候補は、尿素サイクル障害(UCD)を標的としています。 これは、アンモニアを代謝して排泄する体の能力を制限する遺伝的欠陥によって引き起こされる慢性疾患です。 第 0 相臨床試験では、CAMP0 の治療レジメンが安全で、ヒトで忍容性が高いことが示されました。 前臨床試験では、UCD患者の細胞内の特定の制御RNAを標的とする能力を実証し、遺伝子発現を健康なレベルに戻すことができました。

「この治療法は、UCDに関連する重篤な症状を緩和することが期待されます。 このタイプの病気は、体組織に大きな損傷を与え、患者に多くの苦痛を引き起こす可能性があります。 遺伝子発現にわずかな影響を与えるだけでも、若い患者には大きなメリットがあります。 ”

新しい治療計画を計画する

ヤングは1984年からマサチューセッツ工科大学の教授を務めており、何十年にもわたって遺伝子が制御されるメカニズムを研究してきました。 転写因子は、DNAやタンパク質に結合することで遺伝子の発現を調整する分子です。 ヤングの研究室で発表された研究は、転写因子がRNAに結合するこれまで知られていなかった方法を明らかにしており、遺伝子発現の制御におけるRNAの役割が過小評価されていることを示唆しています。

CAMP2020は、さまざまな疾患に関連する遺伝子の発現を制御するシグナル伝達経路をマッピングするという最初のアイデアで0年に設立されました。 しかし、0年頃、ヤング氏の研究室が遺伝子発現における制御性RNAの役割を発見し、その特徴を明らかにし始めると、同社はギアをシフトし、治療分子であるアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)による制御RNAの標的化に焦点を当てました。 アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長年にわたり、特定のメッセンジャーRNA配列を標的とするために使用されてきました。

CAMP4は、各タンパク質コード遺伝子の発現に関連する活性制御RNAのマッピングに着手し、RAPプラットフォームと呼ばれるデータベースを作成しました。 このデータベースにより、同社は疾患特異的な制御性RNAターゲットを迅速に特定し、それらのRNAに最も強く結合するASOをスクリーニングすることができます。

現在、CAMP4はこのプラットフォームを使用して、患者の健康なタンパク質レベルを回復すると信じている治療候補を開発しています。

CAMP4の最高財務責任者(CFO)であるケリー・ゴールド氏は「当社は常に遺伝子発現の調節に注力してきた。 最も基本的なレベルでは、多くの病気の根本的な原因は、体が物質を過剰に生成または少なすぎることであり、私たちのアプローチはこの問題を解決することです。 ”

治療成果の加速

治療からのCAMP4肝臓および中枢神経系の病気。これらの領域におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの安全性と有効性が証明されているので、始めましょう。 ヤング博士は、遺伝子自体を調節せずに遺伝子発現を修正することが、さまざまな複雑な疾患を治療する効果的な方法になると考えています。

「遺伝学は、欠陥がどこにあるのか、そしてそれをどのように修正するのかを正確に特定することができます」とヤング氏は言います。 多くの症候群では、病気の根本的なメカニズムをまだ完全には理解していません。 しかし、突然変異が遺伝子産生に明らかに影響を与える場合、病気のメカニズムを完全に理解していなくても、治療法を開発することができます。 ”

Gold氏は、各遺伝子に関連する制御性RNAのマッピングを続ける中で、CAMP4が最終的にウェットラボでの作業に依存するのではなく、機械学習を増やすことを望んでいます。これにより、拡大し続けるデータベースを活用して、治療すべき各疾患の制御RNAターゲットを迅速に特定することができます。

尿素サイクル障害の臨床試験に加え、今年はてんかん疾患の遺伝的基盤を持つ薬剤候補について、極めて重要な前臨床安全性試験を実施する予定です。 企業は、タンパク質レベルの上昇が大きな有効性につながる可能性のある何千もの遺伝性疾患に関する医薬品開発の取り組みを模索する中で、治療成果を加速させるために他の企業との提携も検討しています。

「企業がこのようなプラットフォームを利用して多数のターゲットを見つけ、臨床試験に資金を提供するパートナーを見つけ、CAMP4を研究開発エンジンとして、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーションの治療方向と考えられているあらゆる疾患の研究を行うと想像できます」とYoung氏は述べています。 ”

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