至今，衰老被视为不可逆转的自然进程，通常指健康及相关生理功能随时间退化，这种生理变化与多种疾病的发生风险紧密相关，例如糖尿病、神经退化、癌症及心血管疾病。

在理解衰老的潜在机制以及发现与衰老相关疾病的潜在治疗靶点方面，分子的变化至关重要。近年来，高通量组学技术使得研究人员能够在分子层面上研究衰老过程中的系统变化，越来越多的研究利用这种技术全面探索了衰老过程中的分子变化，但大多数研究都是基于“线性变化”进行的。

然而，许多与衰老相关的疾病患病率和死亡风险在特定年龄段后会加速增长，这些外部数据表明衰老过程可能并非线性，而是在特定年龄段，身体的某些机能和疾病风险方面出现“断崖式”变化。

最近在《自然衰老》杂志上发表的一项研究中，来自新加坡和美国的研究人员使用下一代多组学技术对纵向队列进行全面分析，揭示了人类衰老中的非线性动力学。不同于以往的认知，研究者认为衰老不是线性过程。通过转录组学、蛋白质组学、代谢组学和微生物组分析等技术在分子层面揭示了衰老的复杂性，特定的实际年龄作为对应于显著的非线性代谢率和分子谱变化的阈值。

本研究的目的是通过一系列深度多组学分析技术来研究不同成人年龄组的生物学和分子途径的特定变化，填补了文献中非线性衰老的分子学研究空白。该研究针对美国加利福尼亚州的一组健康成年志愿者进行，年龄在25至75岁之间，无慢性病临床病史，包括贫血、心血管疾病、癌症、精神疾病或减肥手术等。

参与者的基线数据收集包括改良胰岛素抑制试验、空腹血糖（FPG）试验和糖化血红蛋白A1C（HbA1C）测试，以确定受试者的胰岛素敏感性、糖尿病和平均血糖水平。此外，在研究入组和随访时记录了参与者的体重指数（BMI）。

尽管只有108名参与者，但研究者采集了大量的数据。在该研究中，共采集生物样本5,405份（包括血液样本1,440份、粪便样本926份、皮肤拭子样本1,116份、口腔拭子样本1,001份及鼻拭子样本922份），获取了13.5万个生物学特征（包括10,346个转录本、302个蛋白质、814个代谢物、66个细胞因子、51个临床实验室检查、846个脂质、52,460个肠道微生物组分类单元、8,947个皮肤微生物组分类单元、8,947个口腔微生物组分类单元和52,460个鼻腔微生物组分类单元），得到2465亿个数据点。

多组学测试包括七个不同的评估，即纳入队列研究的108名25岁到75岁的参与者中，女性占比为51.9%，中位数年龄为55.7岁，每五年复查一次。只有6.6%显示出与年龄相关的线性变化，而81.0%表现出非线性模式。

重要的是，这些分子模式在所有七项多组学研究中都令人惊讶地一致，这表明这些变化具有深刻的生物学意义。采用轨迹聚类分析方法通过分子的时间相似性对分子进行分组，揭示了三个不同的簇。

簇5包括mRNA和自噬相关的转录组学模块，在60岁以上的年龄会有显著增加，该模块影响细胞稳态的维持，并与衰老相关疾病风险的增加密切相关；簇2包括苯丙氨酸代谢途径、血清/葡萄糖和血尿素氮等水平，也会在60岁以上的年龄有显著增加，凸显了这个年龄段人群肾功能下降和心血管疾病风险的增加；簇4则包括与咖啡因代谢和不饱和脂肪酸生物合成相关的途径，对心血管健康直观重要。

分析结果突出表明存在两个对应于44岁和60岁的突出峰（波峰），在整个多组学谱（特别是蛋白质组学）范围内都是一致的。第一个峰（44岁）的模块与酒精和脂质代谢密切相关，即这个年龄段出现的衰老过程与酒精代谢能力、脂肪代谢能力的显著下降密切相关。相比之下，第二个峰值（60岁）与免疫功能障碍、肾功能和碳水化合物代谢密切相关。

在研究过程中分析的分子标志物显示，人类衰老不是一个线性过程，断崖式的衰老年龄约为44岁和60岁，这两个年龄段显示出特定生物途径的严重失调，如40岁过渡期的酒精和脂质代谢以及60岁过渡期的碳水化合物代谢和免疫调节。这些发现为与人类衰老相关的途径（包括生物学和分子）提供了前所未有的见解，并在确定针对与年龄相关的慢性疾病的治疗干预措施方面取得了重大进展。

这些全面的多组学数据和方法使人们更细致地理解衰老过程中涉及的复杂性。然而，仍需要进一步的研究来验证和拓展这些发现，可能需要纳入更大的队列以捕捉衰老的全部复杂性。

参考文献：Shen et al. Nonlinear Aging Revealed by Multi-Omics Analysis. Nature Aging (2024).