In einer Allgemeinklinik des Renji-Krankenhauses, das der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine angegliedert ist, blätterte Shi Yaoping, stellvertretender Direktor der Abteilung für interventionelle Onkologie, durch die dicken Nachsorgeakten.
Die beiden Akten, die er konsultierte, gehörten Zhang Qiang (Pseudonym) und Chen Hai (Pseudonym). Vor zehn Jahren wurden sie mit den kalten Worten "fortgeschrittener Leberkrebs und Thrombose des Vena cava inferior als nur noch ein Schimmer von Leben beurteilt". Beide sind heute bei routinemäßigen Nachsorgeuntersuchungen tumorfrei und haben eine gute Lebensqualität.
Der Schlüssel zur Veränderung des Schicksals ist die weltweit erste klinische Studie zur CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms, die seit 2015 Jahren gemeinsam vom Renji-Krankenhaus und CARsgen durchgeführt wurde. In einem Exklusivinterview mit dem Reporter der "Daily Economic News" sagte Shi Yaoping, dass sich die CAR-T-Zelltherapie (chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie) zur Behandlung solider Tumore zu diesem Zeitpunkt noch in der Sondierungsphase der Welt befand, und der gesamte Prozess der klinischen Studie verlief nicht reibungslos, und immunbedingte Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom wurden ebenfalls viele Male festgestellt.
"Trotz der Herausforderungen hat das Team wertvolle Erfahrungen in der Behandlung solider Tumore gesammelt, die eine wichtige Referenz für die anschließende Entwicklung und Optimierung verwandter Technologien in China darstellen." sagte Shi Yaoping.
Shi Yaoping, stellvertretender Direktor der Abteilung für interventionelle Onkologie, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
Bildquelle: Mit freundlicher Genehmigung des Interviewten
2014年12月，时年50岁的张强已伴随乙型肝炎肝硬化生活多年，在一次例行体检中，他被查出患有肝细胞癌（HCC），肝功能分级为Child-Pugh A级。彼时，他的病情还未发展到晚期，具备接受局部根治治疗的条件。
Angesichts der plötzlichen Krankheit ging Zhang Qiang zunächst in das Pekinger Tongren-Krankenhaus, das der Capital Medical University angegliedert ist, um sich chirurgisch behandeln zu lassen und nach der Operation eine Chemotherapie durchzuführen. "Der Prozess der Chemotherapie war so unangenehm." Zhang Qiang erinnerte sich: "Ich habe es nur einmal gemacht und wollte nie weitermachen. ”
难以忍受化疗的张强在偶然的情况下通过网络了解到，仁济医院在局部消融治疗方面经验丰富。抱着一线希望，他辗转来到上海寻求进一步治疗。此后，张强接受了两次经导管动脉化疗栓塞术（TACE），获得了部分缓解（PR）。2015年3月，他在病情稳定的基础上再次接受微波消融术（MWA）以期实现根治。但疾病的发展远比预期更为迅速，仅仅六周后，他便被诊断出肿瘤已侵犯下腔静脉，形成癌栓（IVCTT）。
Angesichts dieser Situation empfahl der Arzt eine systemische Behandlung, aber angesichts seiner finanziellen Belastung lehnte Zhang Qiang den konventionellen Behandlungsplan höflich ab. Zu dieser Zeit öffnete ihm eine neue Art von klinischer Studie die Tür: Shis Team führte ihn in eine Behandlung ein, die damals noch wenig bekannt war, nämlich die CAR-T-Zelltherapie.
Angesichts dieser neuen Art der Therapie war er zunächst skeptisch, aber nach der sorgfältigen Erklärung des Arztes war Zhang Qiang beeindruckt. "Wir haben zu Hause darüber diskutiert und hatten das Gefühl, dass es keinen besseren Weg gibt, also haben wir es mit der Mentalität 'tote Pferde als lebende Pferdeärzte' ausprobiert." Zhang Qiang wurde nach dem Screening erfolgreich in die klinische Studie aufgenommen und war einer der ersten Patienten in China, der eine CAR-T-Zelltherapie für solide Tumore erhielt.
Es ist wichtig zu beachten, dass der Abschluss der CAR-T-Zellinfusion eines Patienten nicht bedeutet, dass er in der Lage sein wird, "alles zu setzen". Insbesondere müssen die Patienten engmaschig auf die damit verbundene Toxizität und Nebenwirkungen wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) überwacht werden. Auch nach der Entlassung des Patienten aus dem Krankenhaus besteht die Möglichkeit einiger Komplikationen, die bei der regelmäßigen Nachsorge ein gezieltes Screening erfordern.
Shi Yaoping sagte gegenüber Reportern, dass sie in Bezug auf die langfristige Nachbeobachtung von Patienten großen Wert auf die Überwachung nach der CAR-T-Behandlung legen und in den frühen Stadien der Behandlung die Veränderungen der Vitalfunktionen der Patienten wie Atmung, Herzfrequenz, Blutdruck usw. genau beobachten und Blutindikatoren dynamisch überwachen werden, einschließlich der Blutroutine, der Leber- und Nierenfunktion, der Entzündungsindikatoren (wie CRP) und der wichtigsten Zytokinspiegel. Insbesondere innerhalb von zwei Wochen nach der Infusion kommt es zu einer hohen Inzidenz von immunbedingten Nebenwirkungen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), so dass eine genaue klinische Beobachtung erforderlich ist.
Zhang Qiang erinnerte sich auch daran, dass der gesamte Behandlungsprozess in der Tat nicht einfach war. Vor allem während der dritten Behandlung hatte er an sieben oder acht aufeinanderfolgenden Tagen hohes Fieber, und seine Familie war sehr besorgt. "Wir waren so besorgt, dass wir eilig den Chefarzt fragten, der uns tröstete und sagte, dass hohes Fieber eigentlich eine 'Behandlungsreaktion' ist, was darauf hinweist, dass die Behandlung anschlägt und es nicht normal ist, kein Fieber zu haben. Als ich das hörte, biss ich die Zähne zusammen und hielt durch. ”
Die Ergebnisse der Behandlung übertrafen die Erwartungen bei weitem. Am Tag 10 der CAR-T-Behandlung sank Zhangs Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel stark von 0 ng/ml auf 0 ng/ml und kehrte innerhalb der folgenden zwei Monate in den normalen Bereich zurück. Nach fast 0 Jahren wurde er regelmäßig nachuntersucht und zeigte keine Anzeichen eines Rezidivs.
"Jedes Jahr gehe ich pünktlich zur Nachuntersuchung und der Arzt sagt, dass alles in Ordnung ist." Zhang Qiangs Tonfall war von Freude und Dankbarkeit erfüllt: "Es sollte der CAR-T-Effekt sein." ”
Shi Yaoping sagte, dass das klinische Team nach der Entlassung des Patienten aus dem Krankenhaus und dem Eintritt in eine stabile Phase auch einen längerfristigen Nachsorgeplan entwickelte, wie z. B. eine monatliche oder vierteljährliche Nachsorge, und dann das Nachbeobachtungsintervall schrittweise entsprechend dem Grad der Stabilität des Zustands des Patienten verlängerte. Gegenwärtig wurde der Nachsorgezyklus von Zhang Qiang und Chen Hai auf einmal im Jahr verlängert, und "die Wiederholungsuntersuchungen umfassen die Tumorbildgebung, Tumormarker, die Blutroutine, die Leber- und Nierenfunktion und andere Indikatoren, und alle Ergebnisse sind gut, und es gibt keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Läsion."
Darüber hinaus wird Shi Yaoping während der Nachsorge auch auf den allgemeinen körperlichen Zustand und die Lebensqualität des Patienten achten, z. B. auf die körperliche Genesung, und darauf, ob er andere Anti-Tumor-Behandlungen erhalten hat. "Wenn ein Patient nach der CAR-T-Zelltherapie andere Behandlungen erhält, besteht Unsicherheit über die Zuschreibung der Wirksamkeit", so dass die Nachsorge nicht nur eine Fortsetzung der Wirksamkeitsüberwachung ist, sondern auch eine wichtige Grundlage für die Beurteilung des Wertes der Behandlung.
CAR-T ist die Abkürzung für Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, eine neuartige, zielgerichtete Therapie zur Behandlung von Tumoren. Laut Shi Yaoping weist die CAR-T-Zelltherapie im Vergleich zu herkömmlichen Behandlungen, die durch Chemotherapie repräsentiert werden, signifikante Unterschiede im Mechanismus auf, erstere tötet Tumore oft auf unspezifische Weise, mit großen Nebenwirkungen, langem Behandlungsverlauf und langfristiger Medikation. CAR-T hat nicht nur einen kurzen Behandlungszyklus, sondern hat auch eine gewisse Proliferationsfähigkeit im Körper des Patienten, und sobald eine ausreichende Anzahl erreicht ist, kann es Tumorzellen für lange Zeit abtöten.
Bisher hat die CAR-T-Zelltherapie bei hämatologischen Malignomen, insbesondere beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom und beim Multiplen Myelom, deutliche Fortschritte gemacht, und die vollständige Ansprechrate übertrifft bei weitem die der Chemotherapie und der zielgerichteten Therapie. Bei der Behandlung solider Tumoren befindet sich die CAR-T-Therapie noch im explorativen Stadium und steht vor vielen Herausforderungen.
In diesem Zusammenhang versuchte das klinische Team von Shi Yaoping, die Situation durch die Strategie "lokale Behandlung + CAR-T" zu durchbrechen. Nach Ansicht von Shi Yaoping besteht das Wesen dieser Strategie darin, die Tumorlast zu reduzieren und die Barriere durch lokale "Tumorreduktion" zu lockern, um ein günstigeres Überleben und Tötungsraum für nachfolgende CAR-T-Zellen zu schaffen.
Shi Yaoping wies darauf hin, dass die Behandlung von Zhang Qiang nicht allein durch CAR-T abgeschlossen wurde, sondern durch eine systematische und umfassende Intervention. Am Beispiel des Behandlungsprozesses von Zhang Qiang erhielt er eine Ablationstherapie von Leberläsionen und eine Gamma-Knife-Therapie für Krebsthrombus durch eine lokale Debulking-Strategie vor der CAR-T-Zellinfusion, um die Tumorlast in vivo zu reduzieren. Der Kern der klinischen Praxis ist die CAR-T-Zelltherapie, die auf das GPC3-Protein abzielt.
Gleichzeitig sammelte das Team Erfahrungen im Umgang mit Nebenwirkungen während der Behandlung. Shi Yaoping teilte Reportern einen typischen Fall mit: Ein Patient hatte am 14. Tag nach der CAR-T-Zellinfusion plötzlich generalisierte Ödeme und Dyspnoe, begleitet von einem signifikanten Anstieg der Entzündungsindikatoren, und wurde mit schwerem CRS diagnostiziert. Der Arzt verabreichte schnell eine Behandlung mit Tocilizumab, aber die Symptome wurden nicht signifikant gelindert, und dann wurde rechtzeitig die hochdosierte Hormonpulstherapie verabreicht, und der Zustand wurde erfolgreich kontrolliert und die Sicherheit des Patienten gewährleistet.
"Man muss zugeben, dass diese hochdosierte Hormontherapie-Rettungsmaßnahme durchaus einen gewissen Einfluss auf die Aktivität der CAR-T-Zellen hat." Shi Yaoping zeigte, dass sich während der ersten nachfolgenden bildgebenden Untersuchung des Patienten 14 der ursprünglichen 0 Tumoren an der Leber vollständig zurückbildeten und keine Aktivität zeigten, aber es gab immer noch ein Rezidiv in der Langzeitnachsorge. "Es ist ein Kompromiss, der aus der Perspektive der Patientensicherheit eingegangen werden muss." Shi Yaoping betonte.
Ist es mit Blick auf die Zukunft möglich, dass die CAR-T-Zelltherapie die Erstlinientherapie von soliden Tumoren erreicht? Shi Yaoping ist in dieser Hinsicht vorsichtig optimistisch. Er glaubt, dass diese Perspektive definitiv vorhanden ist, und es sollte gesagt werden, dass die Zukunft rosig ist, aber der Prozess muss gewunden sein. Damit die CAR-T-Zelltherapie zu einer Erstlinienbehandlung im Bereich solider Tumore wird, muss sie eine große Anzahl solider klinischer Studien durchlaufen, insbesondere die Anhäufung hochrangiger evidenzbasierter medizinischer Evidenz, um ihre Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen und schließlich die Zulassung und Anwendung verwandter Medikamente zu fördern.
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